來源：藥明康德
就在人工智能學者出人意料地摘得2024年諾貝爾物理學獎之后，北京時間10月9日下午，諾貝爾基金會宣布將今年的諾貝爾化學獎頒發(fā)給了三位研究領(lǐng)域與人工智能相關(guān)的科學家。
其中，被譽為“AlphaFold之父”的谷歌DeepMind公司Demis Hassabis博士和John Jumper博士因為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測獲獎，而華盛頓大學的David Baker教授因計算蛋白設(shè)計榮獲殊榮。他們開發(fā)的AI解決方案成功解決了50年來蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)，加速了生物醫(yī)藥領(lǐng)域的科學發(fā)現(xiàn)。
下面，藥明康德內(nèi)容團隊將與大家一道回顧這個革命性的AI解決方案的誕生和成長史。
首先，讓我們來看兩位共同主導了AlphaFold開發(fā)的獲獎?wù)叩墓适隆Ｆ渲校?/span>Demis Hassabis博士是DeepMind的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官，同時也是AlphaFold項目的負責人。John Jumper博士則是AlphaFold項目的首席高級研究員。深度學習算法使蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)飛躍我們都知道，蛋白質(zhì)是維持我們生命所必需的龐大而復雜的物質(zhì)。我們身體的幾乎所有功能，例如收縮肌肉、感知光線或?qū)⑹澄镛D(zhuǎn)化成能量等，都需要一種或多種蛋白質(zhì)來完成。而蛋白質(zhì)具體能做什么就要取決于它獨特的3D結(jié)構(gòu)了。然而，純粹基于其基因序列推測蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)是一項非常具有挑戰(zhàn)性的復雜任務(wù)。這是因為我們的DNA通常只包含蛋白質(zhì)中氨基酸殘基的序列信息，而這些氨基酸殘基形成的長鏈將會折疊成錯綜復雜的3D結(jié)構(gòu)，加上蛋白質(zhì)越大，需要考慮的氨基酸之間的相互作用就越多，對其結(jié)構(gòu)的建模過程就會更加復雜和困難。在過去的數(shù)十年中，科學家們已經(jīng)能夠利用冷凍電子顯微鏡、核磁共振或X射線晶體學等技術(shù)在實驗室中確定蛋白質(zhì)的形狀，但這些方法都需要通過大量的試錯才能獲得最終的結(jié)果，這可能需要花上好幾年時間以及大量的資金。幸運的是，得益于基因測序成本的快速降低，基因組學領(lǐng)域的數(shù)據(jù)變得豐富了起來。一些科學家們開始利用AI技術(shù)開發(fā)深度學習算法，在基因組學數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進行預(yù)測。在此基礎(chǔ)上，AlphaFold誕生了。
2018年12月，DeepMind宣布推出全新的AlphaFold系統(tǒng)，能夠預(yù)測并生成蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。在當年的國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽（CASP）上，初次登場的AlphaFold就成為了最大的黑馬，以絕對的優(yōu)勢擊敗了上百位的參會選手，拔得頭籌。在比賽中，AlphaFold成功預(yù)測了給定的43種蛋白質(zhì)中的25種的最準確結(jié)構(gòu)，而同一類別的第二名參賽隊伍只預(yù)測出了43種中的3種。和以往依賴預(yù)先構(gòu)想邏輯的傳統(tǒng)人工智能方法不同的是，AlphaFold并未使用已經(jīng)明確結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)3D模型作為模板，而是通過將機器學習作為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測網(wǎng)絡(luò)的核心組成部分，讓AlphaFold從數(shù)據(jù)中自行發(fā)現(xiàn)模式規(guī)律。DeepMind團隊使用的方法都以深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)，從基因序列中預(yù)測蛋白質(zhì)的兩種物理性質(zhì)：氨基酸對之間的距離及連接這些氨基酸的化學鍵之間的角度。首先，研究小組訓練了一個深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，來預(yù)測蛋白質(zhì)中每對氨基酸殘基之間距離的分布情況。然后，研究人員將這些數(shù)值轉(zhuǎn)化為評分，來對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的精確程度進行評估。同時，研究人員還另外訓練了一個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，利用這些距離數(shù)值來評估預(yù)測結(jié)構(gòu)與真實結(jié)構(gòu)的接近程度。不僅如此，DeepMind的研究人員還在這些評分函數(shù)的基礎(chǔ)上，使用了兩種全新的方式來優(yōu)化蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)評分：他們使用了一個生成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，不斷生成新的蛋白質(zhì)片段來反復替換一段舊的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這樣一來，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的評分就被不斷提高了。另外，研究人員還使用了一種名為梯度下降的方式來讓AlphaFold預(yù)測的結(jié)構(gòu)變得高度精確。梯度下降是一種機器學習中常用的數(shù)學技術(shù)，用來實現(xiàn)漸進式的細微改進。研究人員將這項技術(shù)用于整個蛋白質(zhì)鏈，而不是結(jié)構(gòu)中組裝前必須分開折疊的片段，降低了預(yù)測過程的復雜性。AlphaFold再次進化加速科學發(fā)現(xiàn)盡管AlphaFold的首戰(zhàn)告捷，但DeepMind的研究人員并不滿意：他們希望得到一種對于實驗人員更加有用的工具，誤差小于1埃米（原子的大?。?/span>經(jīng)過多輪的調(diào)試和集思廣益，DeepMind的研究團隊在原來的算法基礎(chǔ)上成功構(gòu)建出了AlphaFold2。在2020年的CASP上，DeepMind的AlphaFold2系統(tǒng)表現(xiàn)驚艷，在接受檢驗的近100個蛋白靶點中，AlphaFold2對三分之二的蛋白靶點給出的預(yù)測結(jié)構(gòu)與實驗手段獲得的結(jié)構(gòu)相差無幾。有些情況下，已經(jīng)無法區(qū)分兩者之間的區(qū)別是由于AlphaFold2的預(yù)測出現(xiàn)錯誤，還是實驗手段產(chǎn)生的假象。2021年，Hassabis博士和Jumper博士與歐洲分子生物學實驗室的歐洲生物信息學研究所（EMBL-EBI）合作，發(fā)布了AlphaFold預(yù)測的蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（AlphaFold Protein Structure Database）。這個數(shù)據(jù)庫涵蓋了人類和20種常用模式生物的35萬個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，并且對98.5%的人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進行了準確預(yù)測——要知道在此之前，科學界解析的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)只覆蓋了人類蛋白序列17%的氨基酸。歐洲生物信息研究所主任Ewan Birney博士稱該數(shù)據(jù)庫為人類基因組圖譜發(fā)布以來最重要的數(shù)據(jù)庫之一。人工智能預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)領(lǐng)域的一系列突破，也被《科學》評選為2021年的年度科學突破。而更令人激動的是，他們開發(fā)的這一數(shù)據(jù)庫將免費提供給全球的科研人員開放使用！許多科學家和生物醫(yī)藥公司的研究員興奮地表示，這一系列突破將加速新藥開發(fā)，并為基礎(chǔ)科學帶來全新革命。2022年，DeepMind與EMBL-EBI團隊的合作又迎來了一項巨大的飛躍。AlphaFold對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測不再局限于人類與模式生物，而是拓展至涵蓋了動植物、細菌等的100萬個物種。不僅如此，其預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)量也提升了數(shù)百倍。AlphaFold2已對超過2億種蛋白質(zhì)進行了結(jié)構(gòu)預(yù)測——幾乎是科學界已知的所有蛋白質(zhì)。同樣的，這2億種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)預(yù)測數(shù)據(jù)依然向公眾免費開放，使研究人員能夠像使用谷歌搜索信息一樣搜索蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，為研究人員即時提供他們正在研究的任何蛋白質(zhì)的預(yù)測模型，大大減少了他們曾經(jīng)需要花在確定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上的時間。目前，這些數(shù)據(jù)已經(jīng)在瘧疾疫苗開發(fā)、解決抗生素耐藥性問題與塑料污染等場景中得到應(yīng)用，并能夠幫助研發(fā)人員加速新藥研發(fā)。除此以外，該模型還具有加速生物學各個研究領(lǐng)域的潛力，其應(yīng)用前景正等著更多才華橫溢的科學家們來盡情開發(fā)。提到蛋白質(zhì)從頭設(shè)計，華盛頓大學蛋白質(zhì)設(shè)計研究所所長David Baker博士的大名可謂是無人不知。不過，可能很少有人知道，在走上生物化學研究的道路前，Baker的專業(yè)是研究哲學。1983年，一堂關(guān)于蛋白質(zhì)折疊問題的生物學課程徹底改變了他的人生軌跡。自那以后，這個眾多科學家前赴后繼嘗試破解的生物學難題便成了他畢生的研究課題。在生物體內(nèi)，蛋白質(zhì)讓很多科學家們著迷。這種分子的尺寸只有納米大小，復雜程度卻可以超過任何一臺人造的機器，大自然的精妙由此也可見一斑。1983年，在哈佛大學學習哲學的Baker在一堂生物學課程上了解到蛋白質(zhì)折疊問題。此前的科學家們通過試驗發(fā)現(xiàn)，這些復雜的蛋白質(zhì)只由20種簡單的氨基酸經(jīng)過排列組合拼接而成，而一條氨基酸序列就已包含了它能形成蛋白質(zhì)的所有結(jié)構(gòu)和活性信息。就像有設(shè)計圖紙一樣，一條氨基酸序列可以自發(fā)折疊成唯一的三維結(jié)構(gòu)，然后在細胞內(nèi)發(fā)揮特定的功能——有的可以結(jié)合DNA，控制基因的開關(guān)；有的可以識別病原體，啟動免疫反應(yīng)。在這些現(xiàn)象背后，一個巨大的問題隨之浮現(xiàn)：一條氨基酸序列從理論上來說可以有無數(shù)種折疊方式，那為什么它能夠自發(fā)折疊成唯一的三維結(jié)構(gòu)呢？自那堂課后，Baker對這個數(shù)十年來困擾了無數(shù)科學家的難題產(chǎn)生了極大的興趣，甚至不惜轉(zhuǎn)換專業(yè)在生物學領(lǐng)域從頭開始學習。而當他和導師提起他想要對這個難題發(fā)起挑戰(zhàn)時，他的導師勸他不要頭腦發(fā)熱，因為“沒人知道這是怎么回事”。聽從了導師的建議，Baker將這一念頭短暫封存，并在未來的諾獎得主Randy Schekman教授課題組獲得了博士學位，主攻細胞生物學。博士后期間，Baker接觸到使用計算機科學來進行結(jié)構(gòu)生物學研究的方法。在這個過程中，他發(fā)現(xiàn)使用計算機解析晶體結(jié)構(gòu)并不是他擅長的，但他卻萌生出了另一個想法，或許計算機可以幫他實現(xiàn)那個他始終放不下的夢想——解開蛋白質(zhì)折疊之謎。
向夢想靠近，開發(fā)出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測程序
1993年，Baker成功獲得了華盛頓大學生物化學系助理教授的職位，開始獨立工作。在他招收第二個學生后，他建議學生借助計算機的力量做蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測相關(guān)的課題。1996年，他與研究生們開始編寫一個叫做Rosetta的程序，這個程序有潛力根據(jù)一段氨基酸序列解出蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。在自然界中，為了保持穩(wěn)定，蛋白質(zhì)總是折疊成具有“最低自由能”的形狀。這就好像水會從高處往低處流，然后停留在那里一樣。不過利用計算機預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)也并沒有想象中那么簡單。由于每個氨基酸至少有三種不同的構(gòu)象，那么一個僅含有100個氨基酸的蛋白質(zhì)，其可能的結(jié)構(gòu)就高達3的100次方種，這對計算機來說都是個難以處理的運算量。不過，Rosetta的程序設(shè)計用了一種十分巧妙的方法，它不是通過窮舉法從這些天文數(shù)字般的可能結(jié)構(gòu)中挨個尋找自由能最低的形狀，而是先分析蛋白質(zhì)的生物物理特性，模擬出一個大致的形狀，然后進行微調(diào)，只留下自由能更低的結(jié)果。這樣一來，研究人員們可以更快預(yù)測出蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。好消息是，Rosetta的表現(xiàn)十分驚艷。自1994年起，和Baker一樣想要解開蛋白折疊之謎的生物學家們會定期聚在一起，檢驗各自的成果：就像考試一般，他們會拿到一個蛋白質(zhì)的序列，然后預(yù)測出它的結(jié)構(gòu)。隨后，這些預(yù)測結(jié)構(gòu)會和已通過實驗方法得到解析但尚未公開的真實結(jié)構(gòu)進行比對，看哪一個結(jié)構(gòu)更為接近。在這個被譽為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)領(lǐng)域“奧林匹克”的活動中，Rosetta程序總是最有力的競爭者，并且具有統(tǒng)治性的優(yōu)勢。在Rosetta誕生的過程中，Baker還有許多意料之外的收獲。盡管Rosetta的設(shè)計經(jīng)過優(yōu)化，但預(yù)測蛋白質(zhì)折疊所需要的運算量依然巨大。最開始，Baker只能通過不停購置新的電腦設(shè)備來擴大計算力，后來，新買的電腦把實驗室的空間占滿了卻依然無法滿足他們的需求。迫于這樣的壓力，Baker和他的學生們想出了一個絕妙的解決方案——借助互聯(lián)網(wǎng)，邀請世界各地的人們用他們計算機的閑置算力來幫助進行計算。2005年，Baker團隊啟動了一個名為Rosetta@home的項目，基于他們開發(fā)的Rosetta軟件包，利用分布式計算的力量來解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。令人感到意外的是，這些“網(wǎng)友”們還給Baker發(fā)去了反饋意見，表示計算機折疊沒有他們手動折疊來得更好。更巧的是，當他與一名計算機科學家聊起這些話題時，倆人靈感迸發(fā)，決定從Rosetta@home出發(fā)開發(fā)一款游戲，讓全世界對蛋白折疊感興趣的人能夠發(fā)揮他們的才華，參與到蛋白質(zhì)折疊的解謎游戲中。這款名為Foldit的游戲由于能幫助學生更好地了解蛋白質(zhì)的三維性質(zhì)以及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能間的關(guān)系，已被一些大學引入課堂。更令人吃驚的是，一些該游戲的高級玩家還曾通過這款游戲破解了一種逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白結(jié)構(gòu)，并將成果發(fā)表在了《自然》雜志子刊上。
除此以外，與Foldit同時期誕生的還有一個名為Rosetta Commons的學術(shù)團體。這個團體的成員包括許多高校和研究機構(gòu)的人員，其中很多都在Baker的實驗室工作過。除了日常的交流合作，他們會定期舉辦會議分享最新成果、討論如何進一步優(yōu)化Rosetta，并開設(shè)訓練營培訓那些對Rosetta感興趣但不知道如何使用的人。雖然Baker最初的研究方向是預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，但在這個方向上取得突破之前，他已著手向另一個截然相反且更具挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域——“蛋白質(zhì)的從頭設(shè)計”發(fā)起了沖擊。相比于預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，從頭設(shè)計出一個蛋白質(zhì)需要向弄清蛋白質(zhì)折疊的原理再邁進一步。這要求科學家們能根據(jù)一個具有特定形狀的蛋白，倒推出其DNA序列。從某種意義上講，從頭設(shè)計蛋白，要比預(yù)測蛋白結(jié)構(gòu)難上幾個數(shù)量級。假設(shè)要設(shè)計一個由100個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，每一種氨基酸又有20種截然不同的可能，使將得可能的氨基酸序列總數(shù)高達20的100次方。這個數(shù)字究竟有多大？它比整個宇宙中原子的總數(shù)還要多！由于Baker在Rosetta的開發(fā)中已經(jīng)取得過一定的經(jīng)驗，這次再開發(fā)從頭設(shè)計蛋白質(zhì)的方法就有了良好的基礎(chǔ)。從DNA序列到蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，Rosetta能找到能量最低的形狀。那么反過來，Rosetta也能用來推導為了構(gòu)成這一形狀所需的蛋白組件。在此基礎(chǔ)上，研究人員們還學會了如何像拆解樂高玩具一樣，將一個蛋白質(zhì)拆成螺旋或者桶裝的小塊，分塊擊破。
2003年，Baker的團隊設(shè)計出了第一個原本并不存在于自然界中的蛋白質(zhì)，它被命名為Top7。這當然是一個重要突破，但卻沒有開辟一個嶄新的時代。Baker實驗室的成員開玩笑說Top7只是一塊從熱力學角度上看很穩(wěn)定的“石頭”。因為他們從頭設(shè)計出的這個蛋白質(zhì)雖然折疊成了研究人員們想要它折疊的模樣，但不具有任何功能。7年后，Baker的一名博士后研究員做出了改進。他將抗體的一部分連接到了人造蛋白上，使人造蛋白首度具有了功能：新合成的蛋白能識別流感病毒，有望成為一種新的藥物，但這多少有些“作弊”的意思，畢竟最重要的那部分來自天然的抗體。接下來的幾年時間，Baker的團隊對Rosetta進行了更多的優(yōu)化。如今，Baker的實驗室，以及他的合作伙伴們已能設(shè)計出多種不同的蛋白，有朝一日，人類完全獲得“上帝之手”的能力將不再是夢想。不過到目前，從頭設(shè)計蛋白依然是一個不斷試錯的工作，需要大量的資源投入。以設(shè)計結(jié)合蛋白為例，從流程上看，科學家會首先用Rosetta模擬出所感興趣蛋白表面上的一個“口袋”，然后再設(shè)計出大量不同的螺旋結(jié)構(gòu)，形成穩(wěn)定骨架。這些骨架上含有一些特定的氨基酸，有可能會與“口袋”進行完美的契合。這個工作就像是在一把鑰匙上不斷打磨，最終使其完美地對應(yīng)一把鎖。隨后，研究人員們會根據(jù)設(shè)計合成所要的DNA序列，將其引入細菌細胞，期望它們能夠產(chǎn)生所需要的蛋白。獲取這些蛋白后，他們還會做兩個測試：評估這些蛋白是否能如預(yù)期般折疊，以及折疊后的蛋白是否能如預(yù)期般結(jié)合特定蛋白。通常來講，人工設(shè)計的蛋白極少能同時滿足這兩個條件。而那些脫穎而出的蛋白，則會成為新一輪設(shè)計與篩選的起點，直至獲得最佳的構(gòu)象。在2018年以前，Baker及其團隊開發(fā)的Rosetta在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域完全沒有對手。而那一年，AlphaFold的出現(xiàn)令Baker嗅到了危機。盡管18年的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽依然是Rosetta拔得頭籌，但首次亮相就獲得了第二名的AlphaFold令Baker見識到了機器學習的過人之處。于是，他要求團隊緊跟時代的風向，加緊研究機器學習。Baker的預(yù)感沒有錯，在2020年的競賽中，第二代AlphaFold擊敗了Rosetta，一舉成名。不過，Baker率領(lǐng)著團隊很快就追趕了上來。2021年7月15日，當DeepMind公司在《自然》雜志上發(fā)表論文，公開了“AlphaFold2”的源代碼，并且詳細描述了它的設(shè)計框架和訓練方法時，Baker的團隊也于《科學》雜志上介紹了其開發(fā)的RoseTTAFold算法。RoseTTAFold的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠同時考慮蛋白序列的模式、蛋白中不同氨基酸之間的相互作用，以及蛋白質(zhì)可能出現(xiàn)的3D結(jié)構(gòu)。在這個系統(tǒng)中，一維、二維和三維的信息能夠相互交流，讓神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)綜合所有信息，決定蛋白質(zhì)的化學組成部分和它折疊產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。
研究人員表示，RoseTTAFold系統(tǒng)在解析蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)方面的表現(xiàn)與AlphaFold2的水平幾乎相當，在有些蛋白上甚至優(yōu)于AlphaFold2。利用來自AlphaFold的公開信息，也得益于多年來對于機器學習的積累，這個算法的開發(fā)只用了區(qū)區(qū)幾個月的時間。作為蛋白質(zhì)從頭設(shè)計的先驅(qū)者，Baker希望通過“蛋白質(zhì)設(shè)計革命”開啟一個全新的時代，我們將學會使用一種前所未有的方式來操控生物分子，例如從頭設(shè)計出全新的藥物、疫苗、疾病療法等，拓展新藥研發(fā)的邊界。2022年8月，Baker及其團隊在《細胞》雜志上發(fā)表論文，他們已利用AI技術(shù)平臺精準地從頭設(shè)計出能夠穿過細胞膜的大環(huán)多肽分子，開辟了設(shè)計全新口服藥物的新途徑。同時，Baker團隊成員聯(lián)合創(chuàng)建的初創(chuàng)公司Vilya也正式亮相，并從著名風投機構(gòu)ARCH Venture Partners獲得5000萬美元A輪融資。利用這一技術(shù)，跳過高通量篩選、直接合成候選藥物的策略不再遙不可及！今年以來，Baker及其團隊已在《自然》和《科學》雜志上發(fā)表了數(shù)篇重磅論文，其開發(fā)的全新的蛋白質(zhì)從頭設(shè)策略法可靶向不可成藥靶點，并能實現(xiàn)按需設(shè)計生物分子，為蛋白設(shè)計提供了更廣闊的可能性。
華盛頓大學蛋白設(shè)計研究所首席戰(zhàn)略及運營官Lance Stewart博士是David Baker教授長期的合伙伙伴。在2023年藥明康德全球論壇上，他指出：“現(xiàn)在的新技術(shù)讓我們有能力去挑戰(zhàn)任何類型的靶點，這是當下生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的幸運。”在獲得此次諾貝爾獎之前，Demis Hassabis博士與John Jumper博士還在今年獲得了多個科學大獎，包括蓋爾德納獎（Gairdner）和拉斯克獎。2020年，Baker博士也獲得了素有“科學界的奧斯卡”之稱的科學突破獎——生命科學科學突破獎。此次共同摘得諾貝爾獎的桂冠是對他們通過放飛想象力和才華，解決了讓科學家困惑了半個世紀的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測難題的再次肯定。讓我們再次祝賀這三位杰出的科學家，并向他們突出的貢獻致以崇高敬意！
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